髋关节脱位

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髋关节发育不良病因危险因素和遗传因素 [复制链接]

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文章导读:髋关节发育发育异常(DDH)是最常见的骨骼异常之一,具有相当广泛的病理特征,从髋关节韧带轻微松弛到完全脱位。候选基因相关研究(CGASs)以及全基因组关联研究(GWASs)和全基因组关联分析(GWLAs)已经发现了许多与易感DDH相关的基因和位点。最近的研究表明,表观遗传因子,如DNA甲基化,会影响基因的表达,因此可能在DDH的发病机制中发挥重要作用。让我们一起学习发表在《Medicina》杂志上的一篇临床研究,来共同探讨各种研究中影响DDH发病率的现有危险因素,以及与DDH基因的遗传或表观遗传病因学相关的候选基因。

声明:本文翻译自斯洛伐克布拉迪斯拉发科梅尼乌斯大学医学生物学、遗传学和临床遗传学研究所StefanHarsanyi教授发表在《Medicina》杂志上的学术论文,因中英文语言表达习惯不同,翻译可能存在偏差,如有疑问请文末留言或参看英文原文。

《Medicina》杂志原文题目及相关内容

1.项目简介

DDH是一种发育障碍,导致髋关节建筑结构出现各种异常,股骨骨窝异常和周围韧带松弛。它包括广泛的形态像差及其由此产生的功能障碍。这些疾病只能表现为髋关节胶囊的轻微松弛,或者它们可以导致早期骨关节炎(OA)、继发性股骨损伤和运动问题。在临床实践中,这种对儿童在个体生长阶段的诊断往往表现出更轻度,甚至生理状态或更严重的病理学的改善。虽然分离的DDH可以在健康个体中诊断,但也有广泛的基因突变导致产前发生的畸变或综合征DDH。在综合征类型中,DDH可能是许多或仅仅是骨骼发育不良的唯一表现,也可能与其他畸形一起出现,如等静脉型和髋臼唇瓣异常。综合征发育不良也存在与不同的病理有关,如下降综合征和神经源性,肾异常或心血管异常。非综合征DDH被诊断为一个孤立的条件,其遗传成分是针对科学家,研究多个个体诊断为DDH的家庭确定了与该疾病相关的基因座,这些主要是基因的产物是结缔组织的结构因子,参与骨和癌发生的基因,与关节结构相关的基因和趋化因子受体基因图1。分别影响DDH下髋关节和髋关节的股骨和股骨头的生理位置。

图1.(A)股骨半半脱的髋臼发育异常;(B)生理位置的髋臼

2.病因发生

尽管这种疾病有悠久的历史,但人们对DDH的确切病因仍然知之甚少。这主要是由于DDH的多因素病因的遗传风险因素、机械和环境风险因素。髋关节早在第5周或第1周,就由间实质细胞生理发育。到第11周,股骨头完全形成,在接下来的几周它经历比髋臼软骨,导致大约50%的股软骨提前出生的时候,但在出生后,软骨开始发展得更快。如果出生后松弛的股骨头,新生儿髋关节不稳定(NHI)可以诊断,这种不稳定通常出现在最初的几周,持续的关节不稳定可能由软组织的反射收缩紊乱引起,在生理情况下,将髋部固定到6个月大。六个月后,自发的解决是非常不可能的,孩子需要干预。胶囊的持续松弛,半脱位和/或脱位导致进行性发育不良,没有治疗,会导致持久的后果,特别是在持续发育不良的成年。随着时间的推移,肢体因软骨减少或其他退化性福特疾病而以缩短的形式变形,从而导致姿势性脊柱侧弯、背痛和患者逐渐残疾。

表1.与髋关节发育发育不良(DDH)相关的危险因素

3.流行病学

对有DDH病史的家族的超声筛查和监测导致了早期的DDH诊断和早期的治疗,随着时间的推移,这导致了THAs的迅速下降。在晚期诊断中,出现长期并发症的几率呈指数级上升,这一事实导致需要手术的可能性更高。虽然DDH的诊断是早期的特征,但青春期或成年的诊断并不罕见。根据文献,新生儿的DDH发病率随地理位置而变化很大,从非洲人最低,到印第安人和白种人最高。全球发病率大致估计为每例活产婴儿中有0.1-6.6例,占60岁以下儿童初级儿童发病率的30%。考虑地理位置的发病率变化可能由表观遗传因素、血缘率或研究限制性引起,如组规模和使用的诊断方法。与有DDH病史的家庭的普通人群相比,兄弟姐妹之间的发病率增加了7倍,而概率者的父母则增加了10倍。同卵双胞胎(同卵双胞胎)的相关率(双胞胎病理相同)为33-41%,同卵双胞胎为3-8%。虽然我们不知道DDH的确切病因,但我们知道有可能导致原发性或继发性髋关节发育不良发生率的危险因素(表1)介绍了这些危险因素(遗传、表观遗传、机械和其他),包括一些没有统计学意义但可能具有重要意义的领域。

表2.DDH相关的基因

4.遗传学方面

虽然每一个DDH患者都需要通过精确的放射学和临床检查进行单独评估,但对遗传背景的广泛知识将大大有助于诊断和治疗过程。对有阳性家族史的儿童的特定筛查项目和基于基因的对疾病行为和严重程度的预测等因素可能会显著影响这些患者的管理。该区域对于关节发育中的间充质细胞位置信息至关重要。很长一段时间以来,人们认为个体候选基因会导致结缔组织或关节胶囊结构蛋白生理上的某些故障,并通过这种机制导致DDH。一些作者提出了DDH中的双基因系统,其中一个基因负责关节松弛,第二个基因影响,然而,为了创造这种复杂性的病理,DDH的背景不能由单一或双基因畸差引起。更有可能的是,多因素病因受到大量基因的影响,从而证明这种疾病是多遗传的。在分子生物学和遗传学中,新的、更先进的方法的发展给分子诊断带来了重大的变化。然而,NGS(下一代测序)还没有在遗传学研究中得到广泛的应用。在DDH研究中,用于识别大多数相关基因的研究设计是CGASs(候选基因关联研究)和全基因组关联研究(GWASs或WGASs一whole-基因组关联研究)。RFLP(限制性片段长度多态性)是一种较古老的方法,用于识别单核苷酸多态性(SNPs)和多态性。另一方面,WES(全外显子体测序),一种输出量更大的NGS方法,正成为基因研究的焦点。到目前为止,WES只鉴定了三个基因:年CXCR1(C-X-C基序趋化因子受体1)基因、年BMS1(核糖体生物发生因子)基因和年TENM3(teneurin3)基因。CGAS采用单基因方法,为最相关的基因提供某些优势。

我们选择这些基因是基于一个基因或多途径相关基因的特定作用的基因。选择一个候选基因有两种主要的方法。首先,选择候选基因是基于特定基因中存在的大效应突变,该基因可能所研究疾病的更严重的表型。识别候选基因的第二种方法是根据已知与所研究疾病的病因学相关的生化过程来选择一个基因。这些研究的结构通常是病例对照,首先确定所研究疾病和健康对照的病理病例,然后检查SNPs、单倍型和拷贝数变异(CNVs)。GWAS是对个体全基因组基因变异的系统观察性研究,它们是基于所研究特征的基因型或表型。这些研究的重点是SNPs,其特征是在特定位置取代单个核苷酸,从而产生了基因的变异或改变。GWAS利用了微卫星和SNP标签。在过去,尽管它们能够识别以前与疾病不相关的新基因和区域,GWASs的有效性受到质疑,因为使用微卫星产生低输出和频繁的假阳性,这慢慢降低了这种方法的重要性。然而,NGS和基因分型系统的进步带来了基于SNP的GWAS,它们能够同时使用多万个标记,这已经被证明在识别重要区域方面非常有效自身免疫性疾病和遗传性疾病的发展。在精神病学等研究领域,关联研究已被证明比CGASs要有效得多。在遗传诊断中使用另一种方法的系统研究是全基因组连锁分析(GWLAs),它利用谱来识别位点对某种疾病的特征及其影响。连锁分析也用于在评估遗传倾向是必要的情况下的遗传映射。在DDH中,遗传的多因素性质是一个有问题的方面,因为一个潜在的病理学遗传发现的存在可能没有表型表现。已观察到家族的表型变异性为。欧洲的研究表明,与DDH病理学有关的主要基因是IL-6(白细胞介素6)、TGFB1(转化生长因子beta1或TGF-p1)和GDF5(生长分化因子5或软骨衍生形态发生蛋白1)基因。虽然经常在中国人群中进行研究,但PAPPA2(木瓜蛋白2或妊娠相关血浆蛋白A2)需要在欧洲人群中进行彻底研究。表2.提供了文献中与DDH正相关的基因的最新列表,以及它们的特定定位、SNPs、研究设计和原始出版物。图2.展示了这些相关基因及其在DDH发病机制中的可疑影响。IL-6与DDH相关的骨代谢,骨代谢,钙和维生素D水平的复杂作用,在骨质疏松症的发病机制中起相当大的作用。有症状的远端血管间管(DIP)骨关节炎也可能由这些突变引起,它会影响IL-6的分泌和转录。携带C等位基因的个体已经发现,膝关节和髋关节对骨性关节炎的易感性降低,放射性损伤也较小。如果与GG基因型相比,CC和CG基因型个体的血清IL-6水平有所降低。DIPOA患者IL-6多态启动子中的G等位基因与严重症状和对称的结果相关。TGF-p1是一种促炎细胞因子,在骨性关节炎的病因发生中起作用。TGF-p1在肌腱钙钙质细胞和成纤维细胞、骨重塑过程和软骨发育的调节中发挥关键作用。控制细胞生长以及分化、增殖和细胞凋亡是该蛋白的主要功能。在基于克罗地亚人群的研究中,TGFB1基因的多态性与髋关节的OA显著相关。GDF5是TGF-beta超家族的成员,在骨骼和滑膜关节的形成、软骨内骨化、肌腱的维护和其他肌肉骨骼过程中发挥着关键作用。

图2.与DDH相关的基因及其可疑效应

5.表观遗传学

表观遗传学的修饰会导致基因表达的变化。在这个案例中,导致基因表型变异的基因遗传祭位不检测DNA序列,因此不涉及基因型的变化。包括年龄、环境和特定疾病状态在内的几个因素是促进表观遗传改变[80]的主要影响。首先,表观遗传修饰是DNA甲基化,这对基因的表达和与之相关的疾病的发展都有深远的影响。DNA甲基化对基因表达有抑制作用。甲基(-甲基)的添加由DNMT(DNA-me乙基转移酶)酶控制。该酶将me乙基(-甲基)转运到胞嘧啶残基中,形成5-甲基胞嘧啶,存在于CpG(胞嘧啶-鸟嘌呤)序列中。DNA甲基化导致染色质重塑和基因抑制有两种机制:直接介导的DNA结合转录因子的抑制,另一种是由特异性蛋白质介导的,其中包含一个甲基化的DNA结合域,在组蛋白和甲基化的DNA之间结合。

本研究表明,在启动子区域的某些CPG位点的DNA甲基化的缺失与该患者软骨细胞中蛋白水解酶的表达有关。这种DNA甲基化的缺失也在原发性老年骨性关节炎中观察到,这表明年龄并不是OA特异性表观遗传“沉默”的唯一分母。第二种表观遗传修饰是组蛋白修饰,这通常是组蛋白的翻译后修饰。第三种表观遗传机制是非编码的与RNA相关的基因沉默。中国研究分析了Col2A1的表达水平,发现DDH显著下调。此外,DDH中lncRNAH19的表达表明,在对照组和研究组中,DDH患者组H19的表达显著降低。在骨骼发育过程中,软骨发生的一个重要转录因子是SOX9,由间充质干细胞表达。如果被组蛋白修饰和DNA甲基化下调,SOX9会降低软骨细胞中胶原蛋白和骨料的表达。

6.研究结论

尽管存在关于DDH的评估、诊断和转诊的指导方针,但发现成人患者的诊断达成共识还是很麻烦的。循证医学仍然缺乏关于精确的基因检查和筛查的知识和更具体的信息。这也负担了其他综合征或非综合征条件的共存,其中髋关节发育不良只是一种表现。在临床实践中,每个患者的个体临床和放射学表征是必不可少的。为了解决遗传能力,找到更好的预防策略,需要研究基因变异并与体格检查相关。实现这一目标的一种可能性是通过针对具有阳性家族史的新生儿的广泛基因筛查项目,或者在出生前三个月没有经历自发的髋关节减少。然而,对各种疾病的收集样本可能是非常困难、耗时和具有挑战性的。

翻译者:髋关节五科邱寂楠护士

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